Quando il volo internazionale 627 atterra con tutti i passeggeri e i componenti dell’equipaggio morti, l’agente FBI Olivia Dunham (Anna Torv) è chiamata per risolvere il caso. La ricerca la porterà a chiedere l’aiuto del Dott. Walter Bishop (John Noble), una sorta di Einstein dei giorni nostri. C’è solo un problema: il Dott. Bishop è rinchiuso da 17 anni in un istituto di igiene mentale, l’unica possibilità che ha la Dunham per farlo uscire è chiedere l’aiuto del figlio dello scienziato, Peter Bishop (Joshua Jackson). Con l’appoggio anche dell’agente Phillip Broyles (Lance Reddick), il trio scoprirà che ciò che è accaduto in quel fatale volo è solo un piccolo tassello di una più grande e sconvolgente verità.