L'infanzia di Lawrence Talbot (Benicio Del Toro) termina la notte in cui sua madre muore. Dopo aver lasciato il misterioso villaggio vittoriano di Blackmoor, passa decenni cercando di dimenticare e di riprendersi dalla tragedia. Ma quando la fidanzata di suo fratello (Emily Blunt), lo rintraccia per aiutarla a ritrovare il suo amore scomparso, decide di ritornare a casa e unirsi alle ricerche. Viene a conoscenza del fatto che un essere con una forza bruta ed un'insaziabile desiderio di sangue sta sterminando gli abitanti del villaggio, e che un sospettoso ispettore di Scotland Yard (Hugo Weaving) sta investigando sul caso. Mentre ricostruisce i pezzi del cruento puzzle, viene a sapere di un'antica maledizione che, nelle notti di luna piena, trasforma, chi ne è colpito in un lupo mannaro. Talbot dovrà uccidere la spaventosa creatura che di notte si aggira nei boschi, ma durante la caccia scoprirà un lato primordiale di sé.